Năm 1858, liên quân Pháp – Tây Ban Nha đánh chiếm Đà Nẵng. Trang triều nổ ra cuộc đấu tranh giữa hai phe chiến và hòa, mà phe chủ hòa lại là những đại thần đầu triều là Trương Đăng Quế, Phan Thanh Giản… Vũ Phạm Khải không ngần ngại đứng về phe chủ chiến, thay mặt đồng liêu trong Sử quán viết sớ trình bày quan điểm của mình và viết bài Hòa Nhung luận (Bàn về việc hòa với rợ Nhung).

Vũ Phạm Khải là nhà thơ, nhà văn, chủ yếu chiến đấu bằng bút mực. Nhưng mỗi khi cần, lại tự nguyện gác bút nghiên xông ra chiến trận, dù đôi khi không thuộc trách nhiệm được giao.

Năm 1859, ông phải về quê cư tang cha và sau đó một năm là tang mẹ. Trong khi đó, Pháp gây chiến ở Nam Kỳ, và năm 1862, chiếm ba tỉnh Biên Hòa, Gia Định, Định Tường. Chính sách "phân sáp Gia Tô" của triều Nguyễn làm cho giáo dân bất bình. Ở Ninh Bình, bọn phản động trong Thiên Chúa giáo, tay sai thực dân Pháp làm bạo loạn, giết Tri phủ Nho Quan, chiếm phủ thành. Với tinh thần trách nhiệm, Vũ Phạm Khải đứng ra chiêu mộ nghĩa dũng, phối hợp với quan quân trong tỉnh để dẹp loạn, chiếm lại phủ thành Nho Quan. Khi tiếp nhận phủ thành, quan tỉnh muốn truy nã những kẻ chạy trốn, ông can rằng làm thế chỉ nhiễu dân, đan yên giặc còn sót sẽ tự tan. Bắt được giấy tờ của giặc bỏ lại, quan tỉnh muốn truy cứu những kẻ tư thông với giặc, ông khuyên đốt hết những giấy tờ ấy, xóa hết tội cho họ thì sẽ chấm dứt mầm phản trắc.

Tự Đức biết tin, khen và cử ông làm Bang biện tỉnh (giúp đỡ việc tỉnh) Ninh Bình chuyên lo việc phòng giữ đánh dẹp. Sau Vũ Phạm Khải được cử sung chức Thương biện ở Ninh Bình để phủ dụ dân, cai quản hương dũng, bảo vệ địa phương.

Tuy chỉ giữ trách nhiệm ở tỉnh nhà, ông vẫn quan tâm chung lo đến đại cục đất nước. Nghe tin Hòa ước Nhâm Tuất (1862) được ký kết, ông đau xót và làm bài Lỗ Trọng Liên luận (Bàn về Lỗ Trọng Liên) để bày tỏ ý chí của mình. Biết có phái bộ Pháp ra Huế, ông viết Tờ tâu về việc đối phó với giặc Tây, khuyên Tự Đức không chấp nhận Hòa ước ấy và xử lý cứng rắn với chúng. Song, những kiến nghị của ông đều chẳng có hồi âm, những lời thỉnh nguyện của ông đều bị bác bỏ.

Năm 1865, ông được triệu về triều lần thứ ba, để sung làm Toản tu Sử quán, chức vụ ông đã giữ cách đây một phần tư thế kỷ. Ông đã cùng các bạn đồng Quán hoàn thành bộ Đại Nam thực lục đệ nhị kỷ (thời Minh Mệnh, 1820-1840) và khởi thảo bộ Đệ tam kỷ (thời Thiệu Trị, 1840-1847). Ông thu dạy học trò, phần lớn là con các bậc đại thân công, đại thần, hoặc sinh viên Quốc tử giám. Số người theo học có đến hàng trăm. Sau này có người đỗ Cử nhân, Tiến sĩ như Lê Đại, Quý Đồng…

Năm 1867, ông được cử làm Phó chủ khảo trường thi Hương Hà Nội. Năm sau, ông sung chức duyệt quyển thi Hội, thi Đình, sau được thăng Học sĩ Chưởng Hàn lâm Viện (đứng đầu, cai quản Viện Hàn lâm), kiêm công việc Sử Quán. Khi xướng họa thơ văn với Tự Đức, viết những luận văn do Tự Đức ra đề, hoặc khi vua tôi bàn soạn về thơ văn cổ, ông thườn lấy những sự tích, nghĩa lý trong sách cổ, làm ám dụ để khuyên can Tự Đức những điều thiết thực: phải biết dưỡng sức dân, chớ "làm dân gầy để béo mình", phải nghe lời người hiền, trọng dụng người tài, tinh giản bộ máy cai trị, loại trừ những phần tử tham nhũng, cần chấn chỉnh binh nhung để tự cường, đánh thắng…

Khi Pháp đòi Tự Đức nhường nốt ba tỉnh miền Tây, được triều thần hỏi, ông nói: "Lòng tham của giặc không chán, ta đã trót lầm một lần, há còn nên lầm lỡ lần thứ hai?". Các quan hỏi: "Nếu đánh thì làm thế nào cho được vạn toàn?" Ông nói: "Phải ở trong vòng vạn nguy, vạn chết mới làm ra được công cuộc vạn toàn, chứ tôi chưa thấy chỉ ngồi bó tay mà nói, lại có sự vạn toàn được."

Năm 1869, bọn Thanh phỉ Ngô Côn tràn xuống miền trung du Bắc Kỳ, Vũ Phạm Khải được phái ra làm Thương biện trợ lực cho tỉnh Ninh Bình. Ông đem binh đi khắp Nho Quan, Lục Yên, vừa an dân vừa tổ chức phòng giữ.

Năm 1870, Vũ Phạm Khải được cử làm quyền Bố chính tỉnh Thái Nguyên, là một điểm nóng, đã bị Thanh phỉ càn quét, quan quân nhà Thanh nhũng nhiễu, quan tỉnh thì tham ô. Vừa nhận chức, ông đã phải bắt tay điều tra vụ nguyên Bố chính Trần Văn Mỹ và nguyên Án sát Nguyễn Huy Du dựa vào quyền thế, mạo danh chiến lạm của công, kho tàng thiếu hụt phải niêm phong để tra xét. Các mỏ khoáng bị hỗn loạn, thất thu, ông phải ra lệnh tăng cường kiểm soát, ổn định tình hình, đưa trở lại nề nếp. Ruộng đất bị hoang hóa, dân chúng thiếu đói, ông đưa thóc kho phát chẩn, nhưng không đủ, phải cầu cứu tỉnh Bắc Ninh trợ cấp…

Mùa thu năm ấy, toán phỉ Đặng Chí Hùng trở lại quấy rối. Nguyên tên phỉ người Thanh này đã đầu hàng triều Nguyễn. Nhưng khi quân Thanh sang giúp triều Nguyễn đánh dẹp Thanh phỉ, các quan xúc xiểm với tướng Thanh, kết tội Đặng Chí Hùng và đuổi hắn đi. Nay quân Thanh về nước, y tụ tập đồ đảng quay trở lại. Vừa lúc phần lớn quan quân trong tỉnh phải tham gia quân thứ đi đánh dẹp ở Cao – Lạng, chúng liền đánh chiếm các cơ sở cũ. Trước nay Vũ Phạm Khải vẫn kiên trì chủ chương phủ dụ chiêu an đối với những kẻ phản loạn cùng đường, nên ông tìm cách thuyết phục Đặng Chí Hùng về hàng. Một mặt ông cho gọi các quan quân Thái Nguyên đang đánh dẹp ở Cao – Lạng về phòng thủ bản hạt. Song vì hiềm khích với Vũ Phạm Khải do ông phát hiện vụ tham ô, nên họ hoặc án binh bất động như Lê Bá Thận, hoặc như Trần Văn Mỹ đã thống nhất với ông là sẽ chiêu hồi Đặng Chí Hùng, và biết Đặng Chí Hùng đã ngỏ ý quy phục, nhưng vẫn mang quân tập kích phỉ, đẩy ông vào tình thế khó xử. Bọn phỉ bị bức bách chống trả, bao vây đánh các đồn Phủ Thông, Na Cù. Trần Văn Mỹ đốt đồn Na Cù, bỏ chạy, nhử cho bọn phỉ vây đánh đồn Bạch Thông do Vũ Phạm Khải cùng một toán quân nhỏ đóng giữ làm nhiệm vụ chiêu an và đốc vận lương thực. Bị tấn công, đồn Bạch Thông cầm cự được 10 ngày, ông vừa chỉ huy chống giữ vừa phát thư cầu viện tới các đạo quân trong tỉnh mà không có hồi âm. Duy chỉ có ba đội hương binh hơn bốn trăm từ Bắc Ninh (do học trò ông là Phạm Thận Duật điều phái), từ Nam Định (do bạn ông là Phạm Văn Nghị điều phái), và từ Ninh Bình (do con ông là Vũ Kế Xuân chiêu mộ) kéo quân đến giải cứu, do thư cáo cấp của ông, nhưng không kịp. Cuối cùng đồn vỡ, ông bị ốm không chạy kịp, sa vào tay giặc. Tin ấy đến kinh, Tự Đức ra lệnh phải cứu thoát bằng được bậc lão thần túc nho và chuẩn y đề nghị của ông được tùy nghi chiêu hồi Đặng Chí Hùng. Quả nhiên, ông đã thân đến Chợ Rã trực tiếp thuyết phục được Đặng Chí Hùng để không những y chỉ nhận trở lại lãnh trưng vùng Ngân Sơn – Chợ Rã, yên nghiệp làm ăn, mà còn nộp lại các đồn, các quan quân và vũ khí y mới đánh chiếm được.

Dù thế nào, theo lệ triều Nguyễn lúc ấy, người giữ thành, giữ đồn, để mất đều bị kỷ luật. Ông bị giáng ba cấp, đổi về triều làm Tả thị lang bộ Hình, kiêm Toản tu Sử quán. Về đến triều, ông lại bị một số viên Ngự sử thân quen với Trần Văn Mỹ, Lê Bá Thận, dựa vào những chứng cứ phao vu để đổ tội, đòi kết án nặng cho ông. Ông đã tự bào chữa trong tờ sớ Biện đàn (Biện luận về những lời đàn hặc) đầy chứng lý xác thực, hùng hồn. Nhưng bộ Lại, chủ trì xem việc này, mà Thượng thư là Nguyễn Tri Phương, người vốn có hiềm khích vì những lời chỉ trích của ông trước đây, cố tình giằng dai suốt 5 tháng chưa đi đến kết luận.

Đợi nghi án – một cái án bị khởi nghị và vây bủa bằng bao tích lũy hiềm thù – trong một tâm trạng đầy u uất, ông đã từ trần ngày 31-1-1872 (22 tháng 12 năm Tân Mùi), thọ 65 tuổi.

Sau khi ông mất, vụ án này được Tự Đức phán quyết như sau: "Không phải theo giặc, không phải xuất chinh, sau lại có công trạng thực, vậy không thể so như thường lệ được. Quan viên Khoa đạo nói là có lỗi, cân nhắc tình lý, ban cho tiền tuất 300 quan". Và để tỏ lòng thương tiếc ông, Tự Đức đã làm một bài thơ viếng ông.